Keto-Adaption

Einige Hinweise auf seine Komplexität
Der menschliche Stoffwechsel hat sich zu einer bemerkenswert flexiblen Fähigkeit entwickelt, eine Vielzahl von Nahrungsenergiesubstraten zu nutzen. Aus kulturgeschichtlicher Sicht hat der Mensch die Fähigkeit bewiesen, über Generationen hinweg bis zu 80 % der Nahrungsenergie in Form von Kohlenhydraten am einen Ende des Makronährstoffspektrums und über 80 % in Form von Fett (eine ketogene Diät) am anderen Ende zu ernähren. Was ist angesichts dieser vielfältigen Ernährungsmöglichkeiten die optimale Nährstoffmischung für den Menschen? Ist ein Ende dieses Spektrums besser als das andere? Oder ist es am besten, irgendwo in der Mitte zu sein? Wenn man ein Ende des Spektrums anwendet, wie lange braucht der menschliche Stoffwechsel, um die Nutzung des vorherrschenden Brennstoffs zu optimieren? Überraschenderweise lautet die wahrheitsgemäße Antwort auf all diese Fragen: „Wir wissen es wirklich nicht!“ Ja, wir wissen, dass sich viele Krankheitssymptome und Gesundheitsindikatoren viel bessern, sobald jemand mit einer ketogenen Diät beginnt. Was wir noch nicht vollständig verstehen, ist der gesamte zugrunde liegende physiologische Prozess, durch den die Ketose die metabolische Heilung fördert, und wie lange dieser Prozess dauert, bis er seine volle Wirkung entfaltet.

Ein Grund dafür, dass wir nicht mehr über dieses Thema wissen, ist der Mangel an längerfristiger Humanforschung zum fettreichen Ende dieses Ernährungsspektrums. Die meisten Menschen, darunter auch die meisten Ernährungswissenschaftler, scheinen zu glauben, dass die Auswirkungen einer fettreichen Ernährung bereits nach ein oder zwei Wochen festgestellt werden können. Daher wurden die meisten Ernährungsstudien, insbesondere solche, die die Auswirkungen auf die körperliche Leistungsfähigkeit untersuchen, in der Regel über einen Zeitraum von zwei Wochen oder weniger durchgeführt. Und das ist immer noch der Fall, obwohl wir vor über drei Jahrzehnten Daten veröffentlicht haben, die zeigen, dass der Anpassungsprozess an eine sehr niedrige Kohlenhydrataufnahme mindestens einen Monat und wahrscheinlich noch einiges länger dauert. Wie lange noch? Es hängt davon ab, welches Maß an Anpassung man verfolgt, und es ist sehr wahrscheinlich, dass auch interindividuelle Variabilität ein Faktor ist.

Während eine ketogene Diät Sie innerhalb weniger Tage in einen Zustand der ernährungsphysiologischen Ketose versetzen kann, kann es Wochen bis Monate dauern, bis Sie sich vollständig an die Keto-Diät gewöhnt haben.

Wie lange dauert es, den Ketonstoffwechsel zu optimieren?
Eine einfache Annahme, die wir sofort widerlegen können, ist, dass die Keto-Anpassung gleichzeitig mit dem Anstieg des „Ketonspiegels“ (hauptsächlich Beta-Hydroxybutyrat) im Blut erfolgt. Diese Hypothese basiert auf der Annahme, dass alle Vorteile von Ketonen direkt mit der im Blutkreislauf verfügbaren Menge zusammenhängen. Aber hier ist der Haken: In unseren kontrollierten stationären Studien erreichen die BOHB-Blutspiegel innerhalb einer Woche nach Beginn einer ketogenen Diät einen neuen Steady-State (Phinney, 1980; Phinney, 1983), aber die subjektive und objektive Fähigkeit einer Person, sich intensiv zu bewegen, hängt davon ab Es dauert zwischen mehreren Wochen und einigen Monaten, bis es sich erholt und sich dann stabilisiert. Mit anderen Worten: Der Prozess der Keto-Anpassung, der eine normale oder gesteigerte Trainingsleistung ermöglicht, hinkt dem Ketonspiegel im Blut deutlich hinterher.

‍Ein weiterer Indikator dafür, wie sich der Körper an eine strenge Kohlenhydratrestriktion anpasst, könnte die Menge an Glykogen sein, die in den Muskeln erhalten bleibt. Vor langer Zeit haben wir festgestellt, dass das Muskelglykogen selbst bei sehr niedrigen Kohlenhydraten in der Nahrung nach 4 bis 6 Wochen bei einer fettreichen Diät nur auf etwa die Hälfte seines vorherigen Niveaus absinkt (Phinney, 1980; Phinney, 1983). Aber vor Kurzem haben wir gut trainierte Läufer untersucht, die sich sechs Monate oder länger ketogen ernährt hatten. Trotz beeindruckender wöchentlicher Trainingskilometer waren ihre Glykogenwerte wieder auf den Wert einer vergleichbaren Gruppe von Sportlern nach einer kohlenhydratreichen Diät gestiegen (Volek 2016). Dies bedeutet, dass die Fähigkeit des Körpers, Muskelglykogen über die Gluconeogenese zu produzieren und zu verteidigen, fein abgestimmt werden kann, dies jedoch viel länger als 4 bis 6 Wochen dauert.

Serumharnsäure als Biomarker für die Keto-Anpassung
Ein interessanter potenzieller Indikator für den Fortschritt des Körpers bei der Keto-Anpassung ist die Reaktion des Serumharnsäuregehalts nach Beginn einer ketogenen Diät. Bei gesunden, normalen Menschen mit anfänglich normalen Harnsäurespiegeln im Blut verdoppeln sich ihre Werte typischerweise in der ersten Woche der Ernährungsketose. Obwohl über dieses Phänomen bereits vor über einem halben Jahrhundert berichtet wurde, ist seine Ursache noch immer kaum verstanden. Einige medizinische Experten gehen davon aus, dass eine Kohlenhydratrestriktion dazu führt, dass mehr Purine aus Nukleinsäuren zu Harnsäure abgebaut werden, entweder aufgrund eines erhöhten Zelltods oder aufgrund einer höheren Proteinaufnahme über die Nahrung (d. h. Fleisch, das Nukleinsäuren enthält). Aus Gründen, auf die wir nicht näher eingehen, hält keiner dieser Mechanismen den Daten in der veröffentlichten Literatur stand.

Kurz gesagt zeigt die folgende Abbildung die Serumharnsäurewerte, die für einen gesunden Menschen typisch sind, der 12 Wochen lang eine moderate proteinhaltige ketogene Diät erhält. Der akute Anstieg in der ersten Woche erfolgt gleichzeitig mit dem Anstieg der Blutketone, doch dann kommt es trotz stabiler Nahrungsprotein- und Blutketonspiegel zu einem langsam fortschreitenden Rückgang. Mit anderen Worten: Der anfängliche Anstieg der Harnsäure im Blut scheint mit dem Einsetzen der ernährungsbedingten Ketose verbunden zu sein, doch dann gewöhnt sich der Körper trotz anhaltender Ketone im Blut langsam wieder an die normale Harnsäure-Clearance. Was gibt es also?

Die beste verfügbare Antwort auf diese Frage ist, dass es ein etwas unklares Verständnis darüber gibt, wie unsere Nieren mit organischen Säuren umgehen. Um das Säure-Basen-Gleichgewicht des Körpers vor zu viel Säure aus der Nahrung oder unserem Stoffwechsel zu schützen, haben unsere Nieren die Fähigkeit, organische Säuren aus dem Blut zu identifizieren und aktiv zu entfernen. Bis zu einem gewissen Grad scheint dies zu Beginn der Ernährungsketose wahllos zu geschehen – es behandelt gleichermaßen Harnsäure (die toxisch sein kann, wenn sie sich im Blut ansammelt) und ungiftige Ketonwerte. Zu Beginn der Ernährungsketose konkurrieren diese beiden organischen Säuren also um die Ausscheidung, was dazu führt, dass die Harnsäure im Blut ansteigt, obwohl ihre Produktion nicht erhöht wird. Dies wurde vor langer Zeit gezeigt, als zwei Studien einen starken Anstieg des Harnsäurespiegels im Blut zeigten, wenn Ketone intravenös in menschliche Freiwillige infundiert wurden (Lecocq, 1965; Goldfinger, 1965).

Doch dann scheint mit der Zeit etwas zu geschehen, das es dem Körper langsam ermöglicht, sich trotz anhaltender Ketone im Blut effizient von der Harnsäure zu befreien. Mit anderen Worten: Die Nieren passen sich an, um die Harnsäureausscheidung in Gegenwart von Beta-Hydroxybutyrat zu normalisieren. Aus Gründen, die wir noch nicht ergründen können, dauert es jedoch einige Monate, bis dieser Prozess eintritt. Ein Hinweis darauf, wie dies geschieht, ist die Beobachtung, dass die Nieren während der Hunger-Ketose nach drei Wochen Ketone mit einem Drittel der Rate ausscheiden als nach nur vier Tagen, obwohl die Ketonspiegel im Blut gleich sind (Fery, 1985). Dies bedeutet, dass die Nieren über viele Wochen „lernen“ (d. h. sich anpassen), Ketone zu konservieren und wieder effizient Harnsäure auszuscheiden.

Indem wir auf diese langsame Erholung bei der Verarbeitung organischer Säuren durch die Niere hinweisen, behaupten wir nicht, dass dieser Prozess selbst der limitierende Faktor bei der Keto-Anpassung ist. Vielmehr unterliegen möglicherweise auch andere Aspekte der Energieregulierung und Homöostase des Körpers ähnlich langsamen Veränderungen, wobei der Nettoeffekt in dem Prozess resultiert, den wir vor langer Zeit „Keto-Anpassung“ genannt haben (Phinney, 1980; 1983).

Erhöht die Keto-Anpassung die Mitochondriendichte?
Eine weitere mögliche strukturelle Veränderung, die direkt zur Keto-Anpassung beitragen könnte, wäre eine Erhöhung der Mitochondriendichte in Muskeln, Gehirn und anderen oxidativen Geweben. Es ist zu erwarten, dass die dramatische Verlagerung des Energiestoffwechsels hin zur Fettsäure- und Ketonoxidation die Mitochondrienfunktion verbessern wird. Obwohl menschliche Beweise dafür fehlen, dass die Keto-Anpassung mit mitochondrialen Anpassungen zusammenhängt (wir sollten in der Lage sein, dies bald zu ändern), deuten Mausstudien auf einen Zusammenhang hin (Bough et al. 2006; Ahola-Erkkila et al. 2010). Dies kann entweder durch eine erhöhte mitochondriale Biogenese oder durch eine verringerte mitochondriale Schädigung und Autophagie geschehen.

Es ist bekannt, dass reaktive Sauerstoffspezies (ROS) strukturelle und funktionelle Schäden an den Mitochondrien verursachen und dass die ernährungsbedingte Ketose die mitochondriale ROS-Produktion verringert. Dies könnte zu einer sofortigen Verlängerung der Lebensdauer vorhandener Mitochondrien führen. Schätzungen zufolge haben Mitochondrien bei Säugetieren Halbwertszeiten im Bereich von 1–2 Wochen, und da nach einer Änderung etwa 5 Halbwertszeiten erforderlich sind, um das Gleichgewicht zu erreichen, könnte eine Verlängerung der Mitochondrienlebensdauer 5–10 Wochen dauern, bis ein neuer stabiler Zustand erreicht ist für eine erhöhte mitochondriale Dichte, abhängig vom jeweiligen Gewebe oder Organ.

Keto-Anpassung als Komplex von Veränderungen auf unterschiedlichen Zeitachsen
Wenn jemand mit einer gut formulierten ketogenen Diät beginnt, werden zwar eine Reihe von Veränderungen in Gang gesetzt, die parallel ablaufen können, deren Umsetzung jedoch sehr unterschiedlich ausfällt. Dazu können gehören:

Ein sofortiger Anstieg der Ketogenese führt dazu, dass BOHB als wichtiger zellulärer Brennstoff für den oxidativen Stoffwechsel verfügbar wird, insbesondere im Gehirn, im Herzen und in der Skelettmuskulatur.
Fortschreitende Anpassungen in einigen Geweben, um der Oxidation von Fettsäuren Vorrang vor der Oxidation von Ketonen zu geben (z. B. Skelettmuskeln), wodurch mehr Ketone und weniger Glukose vom Gehirn verwendet werden und somit weniger Bedarf an Glukoneogenese aus Protein besteht.
Sofortige Reduzierung der ROS-Erzeugung, was zu einer geringeren Schädigung des Zielgewebes führt, wobei jedoch die Zeit bis zum Erreichen eines neuen stabilen Zustands von der Umsatzrate des Zielgewebes abhängt.

Mit der zunehmenden Verfügbarkeit oraler Ketonpräparate sollten wir auch in der Lage sein, mehr über die kurzfristigen Auswirkungen von Ketonämie und die selektiven Wirkungen von exogenem BOHB im Gegensatz zu der Mischung aus BOHB und AcAc, die von der Leber freigesetzt wird, zu erfahren (Owen 1969). Angesichts der Beobachtung von Cahill et al. Da AcAc selektiv vom Muskel aufgenommen, dann reduziert und als BOHB wieder in den Kreislauf ausgeschieden wird, besteht ein zusätzlicher potenzieller Vorteil dieses Prozesses bei der Regeneration von NAD+ im peripheren Gewebe. Dies bietet einen Untersuchungspunkt für den Kraftstoffaustausch zwischen Organen zusammen mit einer Verschiebung des zellulären Redoxzustands zwischen der Leber und peripheren Organen (z. B. Muskeln und möglicherweise Gehirn).

‍Fazit: Keto-Anpassung wird wahrscheinlich als der Nettoeffekt vieler paralleler Reaktionen auf eine gut formulierte ketogene Diät definiert, wobei diese verschiedenen Reaktionen zu unterschiedlichen Zeitpunkten und in unterschiedlichem Ausmaß bei einzelnen Phänotypen/Genotypen auftreten. Abgesehen von diesen vielen Variablen wird die Zeitspanne für die vollständige Keto-Anpassung jedoch wahrscheinlich in Monaten und nicht in Tagen oder Wochen gemessen.

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