Super, dass du dich so beschwingt fühlst!
Kurz zusammengefasst
Fasten-Autophagie
Nährstoffmangel → ↑ Protein-Deacetylierung (↓ zytosolisches Acetyl-CoA) + ↓ mTOR + ↑ AMP-Kinase → Autophagie
Hydroxycitrat-Autophagie
↓ ATP-Citratlyase-Aktivität → ↓ Proteinacetylierung → Autophagie
Spermidin-Autophagie
↓ Acetyltransferase-Aktivität (insbesondere EP300) → ↓ Proteinacetylierung → Autophagie
Resveratrol-Autophagie
↑ Detacetylase-Aktivität (insbesondere SIRT1) → ↓ Proteinacetylierung → Autophagie
... und... allgemeiner...
↑ Protein-Deacetylierung → Autophagie
Die Beziehung zwischen Krebs und Autophagie ist komplex …
↓ Tumorsuppressorgenaktivität → ↓ Autophagie → Überleben prämaligner Zellen → ↑ Autophagie als maligne Anpassung
Aktivierung der Autophagie beruht auf Nährstofferkennung
Ein wesentlicher Bestandteil der Mechanismen, die die Autophagie regulieren, ist die Nährstofferkennung. Insbesondere reagiert die Zelle auf Veränderungen des zellulären Acetyl-CoA-Spiegels, einem Endprodukt des Nährstoffstoffwechsels. Acetyl-CoA acetyliert oder deacetyliert wichtige Proteine, die an der Autophagie beteiligt sind (wie mTOR und AMP-Kinase) und dient so als gemeinsamer Regulator für die vielen Wege, die zur Induktion oder Hemmung der Autophagie führen.
Veränderungen des Nährstoffstatus, die die Autophagie regulieren
Hungern und Fasten
Im gesättigten Zustand synthetisiert der Körper wichtige Zellkomponenten aus leicht verfügbaren Makromolekülen und speichert den Überschuss. Im nüchternen Zustand jedoch aktiviert eine Verringerung des Acetyl-CoA-Spiegels in den Zellen homöostatische Mechanismen, die diese Vorräte über die Autophagie mobilisieren. Obwohl die Dauer des Nährstoffmangels, der zur Auslösung der Autophagie erforderlich ist, bei Säugetieren unterschiedlich ist, kann bei Mäusen oder freiwilligen Versuchspersonen, die hungern, Autophagie auf der Ebene des gesamten Körpers beobachtet werden .
Längeres Fasten – eine Zeit des freiwilligen Hungerns, die typischerweise 48 Stunden überschreitet – löst eine Vielzahl von Stoffwechselvorgängen aus, darunter die Aktivierung von zellulären und systemischen Reinigungsprogrammen wie Apoptose und Autophagie. Viele Menschen empfinden das längere Fasten als zu anstrengend, aber die Fasten-ähnliche Diät, ein Ansatz, der viele der gleichen Effekte des längeren Fastens mit einer extrem kalorienarmen, proteinarmen und fettreichen Diät über einen längeren Zeitraum von fünf Tagen nachahmt, könnte eine schmackhaftere Strategie zur Aktivierung der Autophagie bieten.
Kalorienrestriktionsmimetika
Eine weitere Strategie zur Modulation des Acetyl-CoA-Spiegels ist die Einnahme von Kalorienrestriktionsmimetika, also Verbindungen, die Zellen „austricksen“ und sie dazu bringen, auch bei ausreichenden Nährstoffspiegeln Autophagie auszulösen . Beispiele für Kalorienrestriktionsmimetika sind Resveratrol und Spermidin, zwei Nahrungsbestandteile, die in Rotwein bzw. Käse vorkommen.
Übung
Die vielen gesundheitlichen Vorteile von sportlicher Betätigung sind allgemein bekannt und umfassen eine Verlängerung der Lebensdauer sowie den Schutz vor Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes, Krebs und neurodegenerativen Erkrankungen. Einige dieser Vorteile können darauf zurückzuführen sein, dass sportliche Betätigung die Autophagie im Gehirn und in mehreren am Stoffwechsel beteiligten Organen , darunter Leber, Bauchspeicheldrüse, Fettgewebe und Muskeln, induziert. Die größten Vorteile werden beim Ausdauertraining beobachtet, das bei Mäusen die Autophagie induziert und so die schädlichen Auswirkungen von Diabetes und Fettleibigkeit lindert .
Autophagie und mitochondriale Gesundheit
Defekte und alternde Mitochondrien tragen zu Stoffwechselstörungen und Krankheiten bei. Mitophagie, der selektive Abbau dysfunktionaler Mitochondrien, trägt dazu bei, dass die Körperzellen metabolisch effizient arbeiten. Diese alten oder defekten Mitochondrien identifizieren sich selbst als dysfunktional und bieten sich für die Mitophagie an, wie Märtyrer im Namen der Zelle. Mitophagie dient letztendlich als Auslöser für die Mitochondrien-Biogenese, den Prozess, durch den neue Mitochondrien produziert werden. Störungen der Mitophagie werden mit mehreren chronischen Krankheiten in Verbindung gebracht, darunter Herz-Kreislauf-Erkrankungen , Nierenerkrankungen und Alzheimer .
Autophagie und neurologische Gesundheit
Parkinson ist eine neurodegenerative Erkrankung, die durch mitochondriale Funktionsstörungen und Energiedefizite in dopaminergen Neuronen im Gehirn gekennzeichnet ist. Sie kann teilweise auf ein Versagen der Mitophagie zurückzuführen sein. Immer mehr Hinweise deuten darauf hin, dass die Mitophagie bei Parkinson beeinträchtigt ist und die Ansammlung dysfunktionaler Mitochondrien fördert. Eine beeinträchtigte Mitophagie trägt wahrscheinlich zur Ansammlung fehlgefalteter Proteine bei , was wiederum die mitochondriale Homöostase beeinträchtigt.
Autophagie als kritischer Auslöser für die Immunüberwachung
Autophagie spielt eine Rolle bei der Auslösung von Immunüberwachungsmechanismen, indem sie die Freisetzung von ATP aus sterbenden Zellen erleichtert, die über eine spezielle Rezeptorklasse, die sogenannten purinergen Rezeptoren, die Aufmerksamkeit myeloider Zellen auf sich ziehen. Die Aktivierung dieses wichtigen Immunüberwachungssystems ist ein Indikator für die langfristige Wirksamkeit der Chemotherapie und kann helfen, die komplexe Beziehung zwischen Autophagie und Krebs zu erklären, wobei die anfängliche Unterdrückung der Autophagie dazu beitragen kann, eine übermäßige Aufmerksamkeit des Immunsystems zu vermeiden, später jedoch eine fortschreitende Transformation erleichtern kann. In Krebs im Spätstadium kann die Autophagie reaktiviert werden, um Zellen bei ihrem Bestreben zu unterstützen, weiterhin in der ansonsten feindseligen Tumormikroumgebung des Körpers Fuß zu fassen.
In dieser Folge beschreibt Dr. Kroemer den komplexen Prozess der Autophagie und wie dieser viele Aspekte von Gesundheit und Krankheit beeinflusst, darunter Krebs, neurodegenerative Erkrankungen und Alterung, und wie die Modulation der Autophagie einen vielversprechenden therapeutischen Ansatz zur Verlängerung der menschlichen Lebens- und Gesundheitsspanne darstellen könnte.
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